基因检测服务在医学中的应用

摘要

在临床中通过基因检测诊断疾病，明确病因，找出药物相关基因，提高治疗效果，及时发现疾病发生的风险，基因检测服务在医学应用中大有前景。

随着人类基因组研究的完成，在临床中通过基因检测诊断疾病，明确病因，找出药物相关基因标记，提高治疗效果，降低医疗成本，做到早预防、早诊断和早治疗，已经成为现实。

本文将介绍基因检测服务及其医学应用。

一、基因、基因检测与遗传疾病

基因

基因是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列，指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息。

通过复制，把遗传信息传递给下一代，从而控制生物个体的性状表达。基因位于染色体上，并在染色体上呈线性排列。

基因通过它们编码的蛋白质行使其功能，决定人体的发育和生理过程。

当基因突变时，基因编码的蛋白发生异常，某些重要蛋白质的异常会导致细胞的生命活动发生混乱，引起疾病。

基因多态性的方式有多种，如单核苷酸突变、插入和缺失，长片段的丢失，或者拷贝变异等。

基因检测

基因检测是利用血液、体液或组织标本，通过探测基因多态性的存在，分析基因的类型和缺陷及其表达功能是否正常的一种方法。

基因检测的程序是先把受检者的基因从血液或其他细胞中提取出来，然后用可以区分可能存在突变的基因的引物和先进的分子生物技术，通过检测到的信号判断这部分基因是否存在突变或存在敏感基因型，从而确认疾病相关基因。

目前用于基因检测的手段主要有传统分子生物学手段、基因测序、基因芯片等。

基因测序被国际公认为最标准和最准确的方法，但成本高，通量较小，更利于分析复杂且具有高度多态性的基因，广泛应用于研究领域。

基因芯片的优点在于其自动化和高通量，因为多基因探针的标记和杂交等过程是在一次实验过程中完成，由软件自动分析结果，非常便捷。

基因分型技术具有准确、快速、高通量及操作简单等优点，受到市场的推崇，特别是基于单核苷酸延伸技术（微测序技术）的SNP分型技术，检测结果直接而准确。

目前国际前沿已经进入第二代、甚至第三代的全基因组测序时代，检测费用已大大降低，与之伴行的是生物信息学技术的空前发展。

遗传疾病

人类疾病是基因与环境因素共同作用的结果。在疾病发病的遗传因素中，单基因缺陷占主导地位，在家系成员中疾病传递符合孟德尔遗传规律的为单基因病；由多个基因参与且在家系中不符合孟德尔遗传规律的为多基因病。

人类所有的疾病或健康状态都与基因有直接或间接的关系，疾病的发生过程则是相关基因与内外环境相互作用的结果。

日本诺贝尔奖获得者利根川进指出：“人类所有的疾病都与基因DNA的受损有关”。中国医学科学院方福德教授指出，人类疾病可分为三大类：

第一类为单基因病，这类疾病已发现余种，其主要病因是某一特定基因的结构发生改变，属于单基因病的，如多指症、白化病和早老症等；

第二类为多基因病，这类疾病的发生涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变，如高血压、冠心病、糖尿病、哮喘病、骨质疏松症、神经性疾病、原发性癫痫和肿瘤等；

第三类为获得性基因病，这类疾病由病原微生物通过感染将其基因入侵到宿主基因引起。

二、基因检测服务在临床中的应用

众多疾病与特定基因存在着关联，通过遗传连锁分析和定位克隆等手段搜寻出基因，鉴定基因的功能，从而可以确定疾病相关基因。

从疾病的诊断和治疗到疾病的预防与健康理，各个领域都与基因检测紧密相关，基因检测正为解决临床中的实际问题提供新的手段。

20世纪60年代，临床开始对一些罕见疾病进行新生儿筛查，如苯丙酮尿症、儿童家族性髓性甲状腺瘤及多发性内分泌瘤2a型等。目前，对这些稀有但是能够治疗的疾病，已经取得了一定成效。

70年代，开始进行婴儿出生前的基因测试，如进行镰形红细胞贫血症和泰萨克疾病筛查。

80年代，开始通过产前的基因检测来进行遗传咨询，规避患遗传病的风险。

90年代，易感基因检测开始，易患性评估是通过基因检测评估被检者是否比一般人有更大的患病风险。高患病风险并不意味着一定会患某种疾病，易患性评估检测目前主要适用于一些有心脏病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌和阿尔茨默病家族史的个体。

年，奥巴马在《基因组学和个体化医学法》中指出：“过去十年中，我们揭示了DNA和RNA的众多功能，不限于实验室研究，还应用于确定众多疾病如镰状细胞性贫血、囊性纤维化和慢性粒细胞性白血病的成因。”科学家还把这些遗传学知识作为沟通实验室研究和临床应用的桥梁，用于一些疾病的治疗”。

温家宝总理在“十一五计划”中强调：基因检测是生物和医药产业中的重点推广专项。

卫生部陈竺部长指出：十三亿人口的健康不能光靠看病和吃药解决，加强预防和环境保护是根本，基因检测是预防和治疗疾病的重要手段。

科技部于年设立《中国人口健康基因检测科学社会工程》，这一重大科技专项，在全国范围内开展基因检测工作。基因组学领域的深入研究将有助于疾病的诊断、治疗和疾病风险监测等基于基因检测的临床医学发展。

基因检测与疾病早期诊断

在已经清楚某一基因突变与相关疾病的关系的前提下，基因检测可以对一些疾病进行早期诊断，主要是一些单基因遗传病。

如可以对肿瘤、遗传病、血液病和传染病的分子病理进行早期诊断；可以通过检测胎儿的DNA或RNA对其健康状况进行产前诊断。

P53是被广泛研究并已获公认的一种抑癌基因，在各类肺癌中的突变率均较高，表明P53基因突变为肺癌发生的早期事件。我国初次诊断为肺癌的患者有80%已到了晚期，5年生存率仅有15%左右，而早期诊断可以把患者的5年生存率提高到70%~80%。

一项研究结果表明，运用检测基因病变的新技术诊断膀胱癌，可以比目前临床应用的常规检查确诊膀胱癌提前3到6个月。

基因检测与药物治疗

基因检测可以了解患者对药物反应相关的基因是否存在突变，预测患者对于不同药物的不良反应程度，对临床治疗起到一定的指导作用。

根据基因检测结果，医生可在药品选择、剂量控制及联合用药等方面提出适合每个患者的个体化用药方案，从而提高药物疗效和降低药物毒副作用。

个体化药物治疗的临床应用，将所有与药物的代谢或效应有关基因的SNP位点集中在一张芯片上，实现疾病个体化药物治疗相关基因的高通量检测。

人体内影响药物代谢最主要的酶系是细胞色素氧化酶P（CYP）。目前已有70余种药物经美国食品药品监督管理局（FoodandDrugAdminis-tration，FDA）批准，增加或修改了遗传药理学标签，罗氏Amplichip的CYP检测是美国FDA最早批准应用于临床的个体化基因检测方法，该方法对细胞色素P系统的CYP2D6基因和CYP2C19基因的31个SNPs和突变进行检测，通过鉴定患者的基因型和表型分类来预测其代谢的水平，从而为患者的临床用药提供指导。

再如梅奥医学实验室的UGT1A1启动子多态性检测也通过了美国FDA认证，此方法通过检测UDP-葡萄糖基转移酶的变异来预测患者对结肠癌治疗药物Camptosar（依立替康）反应的安全性。该药物在约10%的患者体内代谢缓慢，服用常规剂量会导致血液中的毒性囤积，因此，医生可根据检测结果调整这类患者依立替康的用量。

此外，用于治疗炎症性肠病和儿童白血病的巯基嘌呤以及用于预防心脏病发作和中风的抗凝药华法林等，都有指示不同基因型的患者在应用该药物时的疗效和毒性，以帮助医生为个别患者定制剂量，增加药品使用的安全性和有效性。

美国已完成的多个遗传药理学基因检测可帮助医生设计儿童白血病、乳腺癌、心脏病、哮喘和抑郁症等疾病的最佳治疗方案。

医院已经开始在抗肿瘤药物领域尝试个体化药物治疗，相关的遗传检测将帮助患者获得更加理想的疗效以及更少的不良反应。

例如，急性淋巴细胞性白血病的化疗组合均包括62巯基嘌呤、62硫代鸟嘌呤或硫唑嘌呤，这些药物共同的消除通路是经硫代嘌呤甲基转移酶（thiopurinemethyltransferase，TPMT）代谢失活。

缺乏TPMT活性的人群可产生严重毒性反应甚至导致死亡，对这些人群大幅降低药物剂量可在获得满意疗效的同时避免造血系统毒性，有研究已将TPMT遗传检测列为对患者进行化疗前的常规检测项目，然后根据患者的基因背景调整剂量进行个体化用药。

在国内，中南大学临床药理研究所周宏灏院士开发了具有自主知识产权的首个高血压个体化药物治疗的基因检测芯片专利，用于指导抗高血压药物的个体化应用。

年，由美国北卡罗来纳大学HOWARD教授发起，由“比尔盖茨基金”资助的全球“国际遗传药理学倡导组织”成立，旨在资助全球多民族人群中的个体化用药，并将遗传药理学信息整合到国家公共卫生和药政管理的决策之中。

年，中南大学湘雅医学检验所开始在临床开展个体化基因检测服务，同时，个体化检测服务已经在全球范围内取得快速发展。

基因检测用于疾病风险的预测

通过基因检测可以做到“早发现、早预防、早治疗”，从而降低疾病的发病率、致残率和致死率；基因导向下的预防保健及治疗将是未来中国人群医学健康模式的必然选择。

疾病易感基因检测主要针对多基因疾病，如老年痴呆症、高胆固醇症、高血压病、糖尿病、中风、冠心病等常见病的遗传风险预测。

陈竺部长在多次会议上强调，中国医学必须从以治疗为中心转到以预防为中心上来。

三、基因检测服务的市场发展前景

目前，美英等发达国家都是基因检测的大国，基因检测已经成为这些发达国家新兴的主导产业。

在美国，从年开始，开展基因检测服务的对象包括各种慢性病者、贵族、运动员和普通人等。

在英国，保险业务员在销售人寿保险时，必须是要看被保险人的基因图谱的。

全球提供基因检测的机构家（其中绝大部分在美国），其中家为体检中心、医院、专门公司及机构，家为大学和研究机构实验室。

应用基因检测进行检测的疾病数达种，其中种应用于实际检测，种处在实验室阶段。

年全球遗传检测（含基因检测）产业的年收入仅40亿美元，少量为基因检测；年超70亿美元，年均增长15%；年预计亿美元，年均增长20%。

美国年接受检测的人次数递增至万，占人口的比例为1.57%。美国年有多万人接受了基因检测，创造了30亿美金的市场收益。

我国如今已经在一些经济发达城市或地区开设了基因检测服务，预计未来几年，我国将有近两成的人将认识到基因检测的重要性，约有3亿人的市场潜在需求，每年的基因检测量至少在万人次以上，市场空间极其巨大，发展前景十分可观。

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