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Nature文章反义寡核苷酸治疗脊髓小脑
众所周知，目前没有任何有效的方法治疗神经退行性疾病，遗传性共济失调是神经退行性疾病的一种，随着病情进展，严重影响患者的生活质量。来自美国犹他大学的神经病学团队，在动物模型中，利用反义寡核苷酸(Antisenseoligonucleotides，ASOs)治疗脊髓小脑性共济失调2型(SCA2)，取得令人欣喜的效果，为临床治疗该病提供了新的思路，这项研究成果于年4月份发表在Nature杂志上。
反义寡核苷酸是通过人工合成，与目的基因或mRNA某一区段互补的核酸片断，可以通过碱基互补原则在DNA水平或者mRNA水平上，封闭基因的表达。SCA2是遗传性共济失调亚型之一，为常染色体显性遗传，致病机制是ATXN2基因发生动态突变，蛋白水平出现多聚谷氨酰胺，出现毒性导致神经元细胞死亡。
该团队通过筛选个反义寡核苷酸，找到其中最有前景的寡核苷酸ASO7，可以下调ATXN2mRNA和蛋白质表达，使SCA2表型延迟发作。经脑室注射到ATXN2-Q小鼠模型后，发现ASO7定位于小脑的浦肯野细胞，ATXN2表达减少了75%，从而在蛋白水平减少了毒性蛋白的产生。
和对照组相比，注射ASO7治疗的症状小鼠可以改善运动功能。在另外一种小鼠模型BAC-Q72中也取得类似的良好效果。
在上述两种动物模型中，应用ASO7治疗后，在小脑浦肯野细胞中表达的几种SCA2相关蛋白水平均回复正常，包括Rgs8、Pcp2、Pcp4、Homer3、Cep76和Famb。值得注意的是，在BAC-Q72小鼠中，即使出现运动障碍超过12周，再开始应用ASOs治疗，浦肯野细胞的发射频率也恢复正常。
这些发现支持反义寡核苷酸(ASOs)是治疗人类脊髓小脑性共济失调等神经退行性疾病的一种有前途的方法。其实早在年就已经证实ASOs可以在体外抑制病毒的复制，但后来因为该药的靶向性差，生物活性和对正常组织的毒性效应等问题，使得该药迟迟不能应用到临床。随着科技发展，通过化学修饰逐渐解决了上述问题，近期的一系列临床试验也取得成功。
目前FDA已经批准ASOs介导的两种药物eteplirsen和nusinersen，用于分别治疗肥大型肌营养不良（DMD）和脊髓性肌萎缩症（SMA），令人鼓舞。另外尚有多项临床试验正在进行，如亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化等。反义寡核苷酸相关治疗技术，有望打破目前众多疾病的治疗僵局，使饱受病痛折磨的患者恢复健康，期待这一成果尽早转化应用到包括SCA在内的其他神经遗传病患者身上，造福广大病友。
参考文献：
1.ScolesDR,MeeraP,SchneiderMD,etal.Antisenseoligonucleotidetherapyforspinocerebellarataxiatype2.Nature.
2.RinaldiCarlo,WoodMatthewJA.Antisenseoligonucleotides:thenextfrontierfortreatmentofneurologicaldisorders.[J].NatRevNeurol,,14(1):9-21.
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