Spinraza靶向反义寡核苷酸在RN

在国际罕见病日到来之时，拿什么礼物献给你，适逢最近脊髓性肌萎缩症（SpinalMuscularAtrophy,SMA）新药Spinraza在中国SFDA获批上市，我们就来学习一下FDA批准的这个靶向寡核苷酸药物如何解救SMA患者的。

脊髓性肌肉萎缩症是一种罕见的神经退化性疾病，常染色体隐性遗传，其病因是SMN基因无法产生足够的SMN蛋白，患者的运动神经元逐渐死亡，运动功能也会逐渐恶化，最终死于呼吸衰竭和严重肺部感染，SMA的患儿智力并没有受到影响。SMA临床上分为I-IV型，严重程度发病早的最严重。I-III型为儿童期发病，IV型20-30岁发病。60%为SMA-I型，死亡率最高。

SMA作为一种常见的遗传病，人群中携带者频率高，平均每40-60人中就有一个携带者，98%的SMA患儿基因突变来源于双亲，所以SMA携带者筛查在孕前筛查中有重要作用。年4月15日，启动了“中国SMA携带者筛查项目”，助力SMA一级预防。

SMA最有效的诊断方法是基因检测，尽管SMA发病原因是SMN1基因的突变引起，根据类型又有SMN1外显子7和8的缺失突变和SMN1点突变引起，但缺失突变占主要比例。

SMA的致病基因SMN1有个好兄弟SMN2，它们的相似度很高，唯一不同的是外显子7中有个碱基改变导致SMN2基因编码的蛋白不含有7号外显子，这样的SMN2编码的SMN蛋白容易降解。SMN的蛋白主要是SMN1产生，但如果SMN2拷贝数较多的患者，会有弥补作用，所以疾病严重程度减轻。科学家们想到如果能让SMN2的外显子7表达，这样不就拯救了SMN1的缺陷，只要有SMN蛋白，不管是SMN1产生的还是SMN2产生的，就不会出现临床症状了，这种策略叫做外显子保留（exoninclusion）的基因治疗方法。

治疗性的寡核苷酸专门设计与编码的SMN2的信使RNA（mRNA）的特定区域（内含子剪切区）互补，这个寡核苷酸叫nusinersen，当与靶位点杂交时，它阻断了导致SMN2的外显子7被排除的剪接信号，能诱导SMN2的外显子7的表达，形成足够量功能性SMN蛋白，拯救神经元功能。

Nusinersen的这一用法在年获得了美国FDA批准，年欧盟药物管理局批准上市，随后该药在日本，加拿大，巴西等国上市。多中心随机双盲对照3期临床试验，评估结果良好。常见的不良反应包括呼吸道感染和便秘，警告和注意事项包括低血小板计数和肾毒性。日前Nusinersen药物名Spinraza由百健公司（Biogen）申报中国SFDA获批，这个孤儿药的获批给罹患SMA的罕见病患者带来福音。

故事还没结束,Spinraza(Nusinersen)目前是全球首个治疗SMA的药物，但其他相关药物正在紧锣密鼓地开发中，PTC和罗氏公司合作开发的risdiplam（RG）和AveXis公司（诺华收购）研发的AVXS-是这个领域未来的竞争者。Risdiplam（RG）是一种口服的SMN2剪接修饰剂，相比spinraza鞘内注射作用于中枢神经系统，更将为患者接受。AVXS-是以腺相关病毒AAV9为载体，将SMN基因导入运动神经元细胞，替代缺陷的SMN1基因的方法，有望在年美国FDA获批。所有医学和科学技术的进步都让患者生活得更加美好。

以上材料来源于医脉通，新英格兰医学杂志，罕见病伙伴百科等资源。

SMA患者图片来源于SMAfoundation网站

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