秦明照非他汀类药物的降脂治疗新进展

　　血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD）的主要致病因素，降低低密度脂蛋白胆固醇水平能够有效预防ASCVD及改善预后。他汀类药物是血脂异常治疗的一线用药，多项研究已证实其临床获益，但仍有部分患者处于高风险水平或存在他汀类药物不耐受，需考虑联合应用非他汀类药物。近年来，针对烟酸类、依折麦布、PCSK9抑制剂等药物的新近研究为降脂治疗提供了新选择。本文将对非他汀类降脂药物的研究进展做一综述。

　　动脉粥样硬化性心血管疾病是全球死亡的首位原因[1]，且在中国其患病率及死亡率呈持续上升趋势[2]。血脂管理是ASCVD防治的基石。他汀类药物是血脂异常治疗的一线用药。多项大规模随机对照临床研究[3-6]表明，他汀类药物能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），减少心血管事件发生率，但仍有一部分患者处于高风险水平。近年来关于非他汀类药物的研究，为他汀不耐受患者提供了新选择，也使得存在高剩余风险或严重高胆固醇血症患者LDL-C水平的进一步降低成为可能。本文将对非他汀类降脂药物研究进展做一综述。

一、烟酸类（niacin）

　　（一）作用机制

　　烟酸类属水溶性B族维生素，可有明显的降脂作用。是目前升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）最有效的药物[7]。

　　烟酸可增加载脂蛋白AⅠ（Apo-AⅠ）的合成、选择性抑制肝脏对HDL中Apo-AⅠ的摄取和降解、增加Apo-AⅠ与Apo-AⅡ的比值，从而升高血液中HDL-C水平。烟酸可使HDL-C水平升高15％～35％[8,9]。同时，烟酸也可降低甘油三酯（TG）、LDL-C及脂蛋白a（Lp(a)）水平[10]。

　　（二）临床研究

　　1.AIM-HIGH研究

　　该研究是一项随机对照临床试验，共纳入例有明确心血管病史、低HDL-C水平及高TG的高危患者，旨在研究强化他汀类药物降脂治疗基础上，加用烟酸类药物升高HDL-C水平是否可降低心血管事件风险[11]。随访2年后结果显示：烟酸缓释剂组升高HDL-C、TG水平，降低LDL-C水平，但两组主要心血管终点事件发生率无统计学差异（16.4％vs.16.2％，P=0.79）[12]。

　　2.HPS2-THRIVE研究[13]

　　HPS2-THRIVE研究是一项随机对照临床试验，旨在揭示缓释烟酸／拉罗匹仑复方制剂（extended-releaseniacin/laropiprant，ERN/LRPT）与他汀类药物联合应用能否减少心血管终点事件。随访3.9年结果显示，ERN/LRPT组LDL-C平均降低0.25mmol/L、HDL-C平均升高0.16mmol/L，但两组主要终点事件发生率无统计学差异（13.2％vs.13.7％，P=0.29）[14]。此外，ERN/LRPT组每年发生肌病的额外风险较安慰剂组增加4倍，中国人群尤著[13]。综上所述，他汀联合ERN/LRPT治疗并未获得更好获益，不良事件发生率反而增加[15]。

　　（三）指南推荐

　　年欧洲心脏学会／欧洲动脉粥样硬化学会（ESC/EAS）血脂异常管理指南[16]建议：对于他汀类不耐受者，可考虑应用烟酸（Ⅱa,B），或依折麦布与烟酸联用（Ⅱb,C）；对于强化他汀降脂仍未达标者，可考虑他汀类与烟酸联用（Ⅱb,C）；对高TG患者，可考虑应用烟酸（Ⅱa,B），或烟酸与拉罗匹仑联用（Ⅱa,C），或他汀类药物与烟酸联用（Ⅱa,A）。

　　年ACC/AHA《降低血胆固醇以减少成人动脉粥样硬化性心血管病风险指南》[17]不推荐临床常规联合应用他汀类与非他汀类药物。只有他汀类不耐受或已应用强化他汀类药物治疗后LDL-C仍≥4.94mmol/L者可考虑应用非他汀类药物。

　　年国际动脉粥样硬化协会（IAS）发布的《全球性血脂异常管理指南》[18]指出，烟酸类和他汀类药物联合应用获益尚不明确。建议若单用他汀类药物LDL-C不能降至1.8mmol/L，可联用第二种降脂药物，并优先考虑联用胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）或胆汁酸螯合剂，未强调与烟酸类药物联用。当LDL-C达标而非HDL-C和TG升高时，建议考虑加用贝特类、烟酸类药物以降低TG水平。

二、胆固醇吸收抑制剂——依折麦布（ezetimibe）

　　（一）作用机制

　　依折麦布是目前应用于临床的唯一一种胆固醇吸收抑制剂，可选择性抑制小肠绒毛刷状缘的特殊胆固醇转运蛋白尼曼匹克蛋白（NPC1L1）的活性[19]，减少肠道内胆固醇的吸收。最近关于NPC1L1的人类遗传多态性分析显示，LDL-C水平越低则心血管事件风险越低[20]。依折麦布能够降低TC、LDL-C、TG和载脂蛋白B（ApoB）水平，升高HDL-C水平[21,22]，其中对LDL-C水平降低15％～25％[23]。

　　（二）临床研究

　　1.SHARP研究[24]

　　SHARP研究是随机双盲安慰剂对照临床试验，共纳入例慢性肾脏病患者，随机分为辛伐他汀与依折麦布联用组（辛伐他汀20mg/d联合依折麦布10mg/d）和安慰剂组。随访4.9年后结果显示，辛伐他汀与依折麦布联用组主要终点事件发生率降低17％，但两组间心血管死亡和非致死性心肌梗死事件发生率无统计学差异（4.6％vs.5.0％，P=0.37）。

　　2.IMPROVE-IT研究[23]

　　IMPROVE-IT研究是一项大规模多中心随机双盲对照临床试验，旨在研究应用依折麦布进一步降低LDL-C水平能否减少心血管事件。该研究纳入18,例年龄≥50岁、10天内因ACS（STEMI、NSTEMI/UA）住院的患者，随机分为依折麦布组（依折麦布10mg/d及辛伐他汀40mg/d）、安慰剂组（辛伐他汀40mg/d）。试验结果显示，随访1年、7年时依折麦布组较安慰剂组LCL-C水平有显著下降。全因死亡率方面无显著差异，但在终点事件发生率方面有统计学差异（32.7％vs.34.7％,P=0.），且心肌梗死、缺血性脑卒中事件发生率降低更为明显。此外，在安全性，两组肿瘤、肌源性或胆源性相关不良事件发生率无差异[26,27]。该研究首次证实他汀联用胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）能进一步改善心血管疾病预后。

　　（三）指南推荐

　　年ESC/EAS指南[16]建议：依折麦布可作为二线用药，建议剂量10mg/d，对于应用最大可耐受剂量他汀LDL-C仍未达标者，可联用依折麦布。常见副作用是转氨酶中度升高和肌痛，应注意监测；对于他汀类药物不耐受或有禁忌证的患者，可考虑依折麦布与烟酸联用。

　　年ACC/AHA指南[17]建议在他汀类药物基础上加用依折麦布前应测定基础转氨酶水平，二者联用（Ⅱa,B）后注意监测转氨酶水平，若谷丙转氨酶（ALT）水平持续升高超过正常值上限3倍则应停用。

　　年IAS指南[18]推荐：他汀类不耐受患者，可更换他汀类药物种类、减少他汀剂量、隔日服用或他汀类药物与依折麦布联用；若仍不耐受他汀类药物，可考虑单用依折麦布、或依折麦布与其他非他汀类药物（如烟酸）联用；对于应用最大可耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍不达标的严重高胆固醇血症患者，如FH，可考虑依折麦布与他汀类药物联用。此外，对于很高危患者（确诊冠心病、2型糖尿病或1型糖尿病伴有靶器官损害、中～重度慢性肾脏病），他汀类与依折麦布联用可进一步降低LDL-C水平。

三、前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9inhibitors,PCSK9抑制剂）

　　（一）作用机制

　　年Abifadel等在常染色体显性遗传高胆固醇血症家系（autosomaldominanthypercholesterolemia,ADH）中发现2种PCSK9功能获得型基因突变可导致ADH[28]。遗传学证据发现PCSK9功能缺失型基因突变者LDL-C水平明显降低[29,30]。抑制PCSK9成为降低LDL-C水平、治疗和改善心血管病预后的新靶点。

　　PCSK9是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，可与肝脏细胞表面的LDL-C受体特异性结合，抑制其再循环，减弱肝脏对血浆LDL-C的代谢能力。而PCSK9抑制剂可以干扰这一过程，促进LDL-C从血液循环中清除。

　　（二）临床研究

　　目前研究中的PCSK9抑制剂主要有：（1）PCSK9单克隆抗：alirocumab（SAR/REGN）、evolocumab（AMG）、bococizumab（RN/PF）；（2）反义寡核苷酸（antisenseoligoneucleotides,ASOs）BMS-、SPC；（3）小分子干扰RNA（siRNA）ALNPCs。alirocumab、evolocumab和bococizumab的3期临床试验正在进行。ODYSSEYMONO试验[31]显示，24周的alirocumab治疗可使LDL-C下降47.2％，降幅明显大于依折麦布。Ballantyne等[32]研究显示24周的bococizumab亦可显著降低LDL-C。

　　1.GAUSS-2试验[33]

　　GAUSS-2研究是一项多中心、随机、双盲、3期临床试验，共纳入例因肌痛不能耐受他汀类药物的高胆固醇血脂患者。研究显示，随访12周时，evolocumab治疗可使患者LDL-C水平分别下降56.1％（mg，q2w）、55.3％（mg，qm），下降幅度均大于依折麦布组（37.6％）。MENDEL2试验[34]结果与之相似。

　　2.LAPLACE-2试验[35]

　　另一项随机双盲3期临床试验LAPLACE-2试验则评估了中等强度和高强度他汀治疗基础上联用evolocumab的有效性和耐受性。evolocumabmgq2w或mgqm均能显著降低LDL-C水平（61％～62％vs.62％～65％,P＜0.），且evolocumab的安全性和耐受性与依折麦布或安慰剂无显著差异。evolocumab同时还可明显降低Lp(a)和ApoB水平，升高HDL-C的水平。

　　3.RUTHERFORD-2试验[36]

　　RUTHERFORD2试验证实，强化他汀（伴或不伴依折麦布）联合evolocumab治疗降低杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者的LDL-C安全有效，12周治疗可使这部分患者的LDL-C降低59.2％～61.3％。同时，与安慰剂组相比，evolocumab可明显降低Lp(a)和TG，升高HDL-C水平。该研究证实，HeFH患者在强化他汀降脂治疗基础上加用evolocumab能有效降低LDL-C水平，且耐受性良好，为HeFH患者的进一步降脂治疗提供了新的临床依据。

　　4.DESCARTES试验[37]

　　DESCARTES2是一项随访52周的多中心随机双盲安慰剂对照3期临床试验。旨在评估不同心血管风险、不同基础降脂治疗强度下加用evolocumab的有效性和安全性。名患者随机接受evolocumabmgqm或安慰剂治疗，且同时还分别接受单独饮食调整、阿托伐他汀10mg/d＋饮食调整、阿托伐他汀80mg或阿托伐他汀80mg/d＋依折麦布10mg/d的基础治疗。研究结果显示，从基线期到第52周，加用evolocumal各组的LDL-C平均降低了57.0％（P＜0.），超过安慰剂组。

　　5.OSLER-1、OSLER-2试验[38]

　　OSLER-1、OSLER-2试验是两项开放标签、随机对照延长试验，研究在标准降脂基础上加用evolocumab能否进一步降低LDL-C水平及心血管事件发生率，是目前评估evolocumab有效性和安全性规模最大、观测时间最长的研究。该试验共纳入12项2期或3期临床研究中的例患者，随机分为evolocumab（mgq2w、mgqm）＋标准降脂治疗组和单独标准降脂治疗组，中位随访11.1个月。试验结果表明：与标准降脂治疗组相比，加用evolocumab可进一步降低LDL-C水平达61％（绝对水平从mg/dL降至48mg/dl，P＜0.），1年时心血管事件发生率降低53％（0.95％vs.2.18％,P=0.）。神经认知功能损害发生率有所增加（0.9％vs.0.3％），但发生率低，其他多数不良事件两组发生率相似。

　　（三）相关建议

　　他汀类药物仍是降低LDL-C的中流砥柱。但仍有很大部分患者不能耐受他汀类药物，部分遗传性脂质异常或冠心病患者在接受最大耐受剂量的他汀治疗后LDLC仍未能达标。PCSK9抑制剂的临床试验结果已显示出其前景广阔的降脂作用和短期耐受性。一些专家认为PCSK9抑制剂（alirocumab、evolocumab、bococizumab）被证实可显著降低LDL-C水平，且安全性、耐受性良好，有望为他汀不耐受、心血管高危的高胆固醇血症患者提供新的治疗策略[39]。

四、其他非他汀类药物

　　（一）贝特类（fibrates）

　　贝特类药物是过氧化物酶体增生物激活受体-α的合成激动剂，是以降低TG为主的降脂药物。FIELD和ACCORD两项大规模临床试验评估非诺贝特对2型糖尿病患者心血管疾病预后的影响，结果与安慰剂组对比，总心血管事件发生率无显著差异，亚组分析均显示非诺贝特能降低高TG（≥2.3mmol/L）伴低HDL-C患者的主要心血管事件发生率，ACCORD试验提示非诺贝特对女性可能产生不利影响[40,41]。年ESC/EAS[16]、年ACC/AHA[17]、年IAS[18]等血脂异常管理指南均提示贝特类与他汀类药物联用增加肌病风险，推荐高TG者可单用贝特类药物（Ⅰ，B），他汀治疗后LDL-C达标但高TG者可考虑加用贝特类药物。

　　（二）胆固醇转运蛋白抑制剂（cholestrylestertransportproteininhibitors,CETP抑制剂）

　　低HDL-C是心血管疾病的危险因素之一[42]，CETP是胆固醇逆向转运过程中一种关键蛋白，抑制CETP功能可升高HDL-C水平。目前，4种CETP抑制剂（torcetrapib、dalcetrapib、anacetrapib、evacetrapib）已在人群进行试验，ILLUMINATE试验[43]、Dal-OUTCOMES试验[44]、DEFINE试验[45]结果分别显示torcetrapib、dalcetrapib、anacetrapib均能升高HDL-C、降低LDL-C水平，但torcetrapib组复合心血管终点事件发生率显著升高，dalcetrapib、anacetrapib与安慰剂组相比复合心血管终点事件发生率无显著差异。一项纳入例患者的小规模临床试验[46]结果显示，另一种CETP抑制剂evacetrapib能显著降低LDL-C、升高HDL-C，ACCELERATE试验[47]计划对evacetrapib在心血管终点事件的影响方面做进一步研究。目前各指南尚无应用CETP抑制剂的降脂治疗建议。

　　（三）载脂蛋白B抑制剂（ApoB抑制剂）和微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂（microsomaltriglyceridetransferproteininhibitors,MTP抑制剂）

　　ApoB抑制剂和MTP抑制剂的多项降脂治疗临床研究主要在FH患者中进行。mipomersen是ApoB抑制剂，临床试验显示在伴有心血管病的HeFH患者或严重血脂异常、他汀类药物不耐受的患者中应用mipomersen能显著降低ApoB、LDL-C、TC和Lp(a)水平[48-50]。Raal等研究也证实了mipomersen在纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中的有效性和安全性[51]。lomitapide是MTP抑制剂，临床试验显示lomitapide单用或与其他降脂药物联用可使LDL-C平均降低50％以上，可用于治疗他汀类药物不耐受或传统降脂治疗后LDL-C水平难以达标的HoFH或罕见类型血脂异常的患者[52]。目前各指南尚无应用该类药物的降脂治疗建议。

五、小结

　　他汀类药物是血脂异常和抗动脉粥样硬化药物治疗的基石。胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂等非他汀类药物为他汀不耐受及存在较高心血管剩余风险的患者提供了新的选择，可作为他汀治疗的补充，但其远期疗效及安全性尚需要长期大规模临床研究证实。

参考文献（略）

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本文内容为《门诊》杂志原创内容出自《门诊》杂志年05月刊P转载须经授权并请注明出处。

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