新成果助力反义寡核苷酸治疗

来自天津医科大学的尹海芳教授课题组近期报道，己糖（Hexose）可提高寡核苷酸类基因药物在DMD（DuchenneMuscularDystrophy）疾病模型上的作用效果，并对其作用机制进行了探讨。这一研究成果发布在年3月11日的《自然通讯》（NatureCommunications）及MolecularTherapy-NucleicAcids《分子治疗-核酸》杂志上。

DMD是一种致死性X染色体连锁遗传的神经肌肉失调症，主要发生于新生男孩。到目前为止，临床上暂无有效治疗方法。反义寡核苷酸介导的外显子跳读是目前最有应用前景的治疗方法之一。

近些年，利用反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotides,AOs）基因药物诱导外显子跳跃治疗DMD，取得了一系列喜人的成果。尽管已有两个不同化学结构的反义寡核苷酸药物进入临床了试验，而实现有效的全身给药还有较大的挑战。其中一种反义寡核苷酸药物叫做二酰胺吗啉代寡核苷酸（phosphorodiamidatemorpholinooligomer，PMO）是一种新型反义寡核苷酸药物，目前已被FDA批准进入临床使用。但该药物临床作用效果比较有限，特别是在临床试验中的系统治疗效果饱受争议。

针对PMO系统运输效率低的问题，尹海芳教授课题组展开一系列科学研究。包括在前期工作中，利用各种小肽分子如细胞穿梭肽，对PMO进行修饰，可以显著提高PMO在肌肉及心肌中的系统作用效果。近期，尹海芳教授课题组首次发现一种肌肉靶向肽，通过这一肌肉靶向肽的修饰，可以靶向性将PMO运输到肌肉组织中，相关研究成果已发表在MolecularTherapy《分子治疗》。尽管细胞穿透肽和肌肉靶向肽等策略，可以提高反义寡核苷酸药物传递至肌肉的效率。但在批准用于临床之前还需要进一步研究它们的效率和安全性，它们的使用还有可能受限于反义寡核苷酸药物的类型。因此，开发出安全、有效、广泛适用的方法，来提高反义寡核苷酸药物在肌肉中的作用效果成为一个亟待解决的问题。

5%葡萄糖被广泛用于临床，例如5%葡萄糖缓冲液已被用于静脉内给药，另外，前期研究发现5%葡萄糖缓冲液能够提高干扰RNA(siRNA)-外泌体或siRNA-肽复合物的稳定性。最新的研究结果证实，在DMD模型mdx小鼠体内，同时给予PMO及葡萄糖可以提高dystrophin蛋白的产量。通过大量筛选测试，确定了一种葡萄糖-果糖（GF)制剂增强PMO活性效果最佳。与生理盐水相比，GF对PMO的作用功效提高作用在10倍以上，能够显著降低PMO的有效使用量，并高效恢复骨骼肌中dystrophin蛋白水平并改善mdx小鼠功能，且未检测到任何毒副反应。

对其机制的阐释，发现DMD小鼠肌肉中存在能量缺陷状态，GF主要通过补充肌肉细胞能量，使肌肉细胞能够吸收更多的PMO，使作用效果增强。这一研究结果不但首次阐释己糖的新作用和新角色；尤为重要的是，GF已广泛应用于临床，这一新发现具有重要的临床转化价值，将大大加速反义寡核苷酸介导的外显子跳跃疗法，助力PMO在临床中的应用和药效提高，减轻病人的经济负担。

Figure:Long-termsystemicefficacyofPMO-GFinmdxmice.

DystrophinrestorationandfunctionalimprovementinmdxmicetreatedwithPMO-GFat50?mg?kg?1perweekfor3weeksfollowedby50?mg?kg?1permonthfor5monthsintravenously.(a)Immunohistochemistryfordystrophinexpressioninbody-widemusclesfrommdxmicetreatedwithPMO-GF(scalebar,?μm).己糖（Hexose）可明显增强PMO活性效果，提高肌肉细胞中dystrphine蛋白的表达水平。（此图取自原文，更多细节可点击“阅读原文”）。

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