罕见病疗法技术临床进展与优劣势深度解析

寡核苷酸疗法另一种专门靶向疾病相关基因的广泛策略是在RNA水平上进行干预。目前已经开发了几种靶向RNA的策略，其中研究最广泛的是反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNAs），它们都可以通过促进RNA的降解来减少特定疾病相关蛋白的产生。与抗体一样，ASOs和siRNAs可以作为具有明确分子病因的罕见病的高度特异性干预措施；其额外优势在于，原则上，任何基因产物都可以作为靶点，而不仅仅是细胞表面或循环蛋白。ASOs和siRNAs的开发是一个漫长而富有挑战的过程，特别是在药物递送方面，但是近年来的获批进度和丰富的临床管线布局表明，寡核苷酸疗法现已做好发挥其潜力的准备。技术要点寡核苷酸疗法是通过序列特异性碱基配对与靶点RNA结合，从而以各种方式影响基因表达的合成核酸序列。·最早被研究的寡核苷酸疗法ASOs始于上世纪70年代末。ASOs是单链分子，基于Watson-Crick碱基配对原则与互补mRNA结合，并通过核糖核酸酶H启动选择性降解，导致相应蛋白的表达被敲除。各种化学修饰的发现，例如在体内提高ASOs对核酸酶降解的抵抗力的硫代磷酸骨架，对于开发ASOs作为基因敲除的强大平台也至关重要。·降解靶基因mRNA的第二类寡核苷酸疗法是合成siRNAs，其理论基础是年发现RNA干扰作为基因调控的内源性机制。虽然siRNAs是双链（而不是像ASOs一样的单链），但siRNAs也可加入经过修饰的化学骨架以增强其药物性能。与ASOs相比，药物递送对于siRNAs来说是一个更大的挑战；为解决这一问题，siRNAs通常会与脂质纳米颗粒或N-乙酰半乳糖胺等载体偶联，帮助将药物递送到肝脏。·第三类寡核苷酸疗法另辟蹊径，与前体RNA或mRNA杂交而不会导致其降解。根据相互作用的性质，这类单链RNA阻滞剂（与ASOs和siRNAs类似，也可进行化学修饰）可以产生多种作用，有望治疗与基因功能障碍有关的罕见病，如外显子跳跃、隐性剪接修复或者甚至改变基因交替剪接的水平。值得注意的是，这种疗法可以恢复基因功能，而ASOs和siRNAs只能抑制基因功能。临床成功和获批年首款ASOs疗法获得FDA批准——诺华的Vitravene（fomivirsen）获批用于治疗免疫功能低下患者（包括艾滋病患者）中的罕见巨细胞病毒性视网膜炎。寡核苷酸疗法现已经被证明可用于治疗多种疾病。尽管fomiversen已经退市，但是其他ASOs疗法也随之出现，比如Genzyme旗下的ASOs疗法Kynamro（mipomersen）于年被批准用于纯合子家族性高胆固醇血症；Mipomersen靶向载脂蛋白B-的mRNA，载脂蛋白B-是低密度脂蛋白（LDL）及其代谢前体VLDL80的主要载脂蛋白。然而，寡核苷酸疗法在罕见的神经系统疾病中的应用可能是最有前景的，近年来该领域有几项开创性疗法获批。其中两款已获批准的疗法利用不同的技术治疗遗传性转甲状腺素（TTR）介导的淀粉样变性：·年8月，Alnylam研发的脂质偶联siRNA疗法Onpattro（patisiran）成为首款获FDA批准的siRNA疗法。·年10月，AkceaTheraps的ASOs疗法Tegsedi（inotersen）获FDA批准。这两种药物都通过降解编码TTR的mRNA发挥作用，使血清TTR和组织TTR沉积减少，并改善遗传性TTR介导的淀粉样变的神经系统症状。另外两款阻断RNA的寡核苷酸疗法也被批准用于罕见的神经系统疾病：·Biogen的脊髓性肌萎缩症（SMA）疗法Spinraza（Nusinersen/诺西那生钠）被设计用来治疗由染色体臂5q突变引起的运动神经元生存（SMN）蛋白缺乏症。Nusinersen通过增加SMN2mRNA转录的外显子7包含而起作用，从而产生全长的SMN，并已在美国（年）、欧盟（年）和中国（年）获批。·SareptaTheraps的Exondys51（Eteplirsen）被设计为与抗肌营养不良蛋白（dystrophin）前体mRNA的51号外显子杂交，导致其在剪接过程中被跳过，从而纠正翻译读取框架，并在DMD患者中产生缩短但功能性的dystrophin。不过到目前为止，在进行的试验中，eteplirsen能在多大程度上恢复dystrophin功能一直存在争议；虽然FDA在年批准了eteplirsen，但年向EMA递交的上市申请惨遭拒绝。优势和局限性寡核苷酸疗法的药物机制使其具有高特异性，能够解决传统治疗方法无法可及的靶点，并且减少了全身药物毒性，这大大扩展了可选靶点的数量和类型。由于大多数已知的罕见病都是遗传性疾病，寡核苷酸疗法的RNA靶向性有望帮助降低罕见病的发病率和死亡率。然而，寡核苷酸不易穿透血脑屏障，因此需要侵入性的药物递送方法，如鞘内或脑室内给药，成为寡核苷酸疗法在中枢神经系统疾病临床应用中的最大障碍之一。尽管如此，最近一系列寡核苷酸疗法的获批，可能会激发针对其他罕见病的进一步研究和开发。例如，罗氏/Ionis旗下一款靶向亨廷顿蛋白（HTT）mRNA的ASOs疗法RG，已进入III期试验，有望成为针对这种神经退行性疾病的第一款疾病修饰疗法。文章版权归所有欢迎转发，转载请参照“转载须知”投稿或应聘，请将稿件和简历发送到tara.tian

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